Détermination des répertoires et du potentiel thérapeutique de protéines de liaison à l’ARN qui subissent une séquestration par des ARN à répétitions toxiques causant des ataxies spinocérébelleuses

Objectif du projet: étudier le lien entre l’ARN répétitif toxique et les ataxies spinocérébelleuses.

De nombreuses ataxies héréditaires, telles que SCA10, SCA31 et SCA36, sont causées par des types spécifiques de mutations génétiques connues sous le nom d’expansions de répétitions de nucléotides. Ce type de mutation est causé par des erreurs au cours du processus normal de copie de l’ADN d’une cellule : la machinerie de copie commet des erreurs d’édition et ajoute de nombreuses copies (souvent des centaines ou des milliers) de répétitions de nucléotides à un gène. Un tel gène étendu en nucléotides produira à son tour un ARNm¹ contenant les répétitions de nucléotides correspondantes et ces molécules d’ARNm aberrantes s’accumuleront dans des structures en forme de boule connues sous le nom de « foyers d’ARNm répétés » dans le noyau de la cellule. Ces foyers d’ARNm sont toxiques pour la cellule et on pense qu’ils agissent comme des éponges moléculaires qui attirent des protéines cellulaires spécifiques et perturbent leurs fonctions normales. À l’heure actuelle, on ne sait pas exactement quelles protéines sont piégées dans ces foyers, ni comment ils se forment.

Notre projet vise à identifier et à étudier les protéines qui sont capturées par les foyers dans les ataxies SCA10, SCA31 et SCA36. Parmi les protéines identifiées, nous déterminerons les meilleures cibles pour développer des thérapies. Par exemple, si l’une des protéines joue un rôle dans l’accumulation d’ARNm répétés avec de longues additions, elle pourrait devenir la cible d’une thérapie visant à diminuer la quantité de cette protéine et ainsi espérer réduire l’accumulation d’ARNm et la formation de foyers.

Il s’agit d’un projet important car, à ce jour, la recherche sur les ataxies SCA10, SCA31 et SCA36 est rare. Notre projet ne fera pas seulement progresser de manière significative notre compréhension de ces maladies, permettant des découvertes thérapeutiques, mais il contribuera également à notre compréhension du métabolisme de l’ARN dans la santé et la maladie en général, ce qui pourrait être appliqué à d’autres maladies. 

¹L’ARNm est l’ARN messager : le lien entre l’ADN et les protéines. La molécule qui contient les instructions pour construire une protéine.